Статьи

Новый модифицированный инсулин, способный к саморегуляции изобрели ученые из США. Он способен самостоятельно активироваться при повышении уровня сахара в крови. Статья об «умном инсулине» опубликована в журнале PNAS.

Поддержка Газеты

Диабет первого типа – это, если его не лечить, смертельная болезнь. Он развивается из-за того, что клетки иммунной системы атакуют поджелудочную железу и убивают ее β-клетки. Эти клетки вырабатывают инсулин. Когда хозяин поджелудочной железы поест, в кровь попадает съеденная глюкоза. Глюкоза должна попасть дальше в клетки и там превратиться в энергию, которую клетка израсходует на собственные нужды. Как мы помним, клетки окружены клеточной мембраной. Чтобы клетка продолжала существовать, ей нужно тщательно контролировать, что движется через через мембрану в обе стороны. Внутрь должно попадать то, что нужно клетке и безопасно. Попавший в кровь инсулин как раз и сообщает клетке, что вот прямо сейчас в крови есть глюкоза, надо пропускать ее внутрь. Если инсулина не будет, глюкоза останется в крови, а клетки будут голодать.

Инсулин должен появляться в крови в нужный момент – после еды, когда есть глюкоза. Для этого β-клетки снабжены специальным сложным механизмом: они синтезируют инсулин равномерно в течение длительного времени, а выпускают наружу в ответ на повысившуюся концентрацию глюкозы. Нарушение этого принципа грозит серьезными последствиями.

Высокий уровень глюкозы в крови, конечно, опасен и за несколько лет может превратить человека в инвалида и убить. Но локально низкий уровень глюкозы гораздо опаснее. Он не приводит к слепоте или гангрене как высокий, но, снизившись внезапно, может привести к коме и смерти. Гипогликемию легко предотвратить, своевременно что-нибудь съев, но опасна она именно тем, что может развиваться внезапно. Особенно опасно, если она развивается во сне.

Именно необходимость минимизировать вероятность гипогликемии создает проблемы в терапии диабета. Было бы несложно модифицировать какие-нибудь клетки в организме пациента так, чтобы они вырабатывали один пептид – инсулин. Но соорудить всю глюкозозависимую систему секреции инсулина в крови пока не удается. Теоретически проблему бы решили β-клетки, полученные из iPS-клеток, но это тоже вопрос не самого ближайшего будущего.

В развитых странах больные с диабетом первого типа живут довольно хорошо. В некоторых исследованиях их продолжительность жизни даже превышает продолжительность жизни людей из контрольной выборки – вероятно, за счет привычки к более здоровому образу жизни, более частых визитов к врачу и т.п. Но их жизнь все равно остается довольно хлопотной. Больные, которые следят за своим уровнем глюкозы пристально, живут дольше и лучше, чем те, которые следят «приблизительно». Внимательное слежение требует высокого уровня ответственности, частых измерений уровня глюкозы, необходимости выбирать из разных видов синтетических инсулинов (длинного действия, короткого действия), контроля самочувствия и т.д. Отчасти проблему решает так называемая инсулиновая помпа – программируемое устройство, которое само измеряет уровень глюкозы и само вводит инсулин. Это устройство довольно удобно и распространяется все шире, но не очень дешево, и у некоторых людей вызывает отторжение идея жить всю жизнь подключенным к прибору.

Как мы уже выяснили, нельзя ввести инсулина побольше, «про запас» - это чревато гипогликемической комой. Ученые в последние годы пытаются разрабатывать полимерные капсулы, которые можно было бы вводить больным, и оболочка которых рассасывалась бы или становилась проницаемой при повышении уровня глюкозы. Это довольно популярное направление исследований, но оно осложняется тем, что полимеры, из которых состоят капсулы, могут вызывать иммунный ответ.

Поэтому идеальным был бы инсулин, меняющий свою активность в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Именно такой и создали авторы работы. Для этого они присоединили к каждой молекуле длительно действующего инсулина молекулу фенилборной кислоты, соединив их алкильной цепочкой. Когда глюкозы мало, алкильный фрагмент прикрепляется к альбумину – белку, в изобилии циркулирующему в крови, и вся молекула неактивна, она не может взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток. Когда глюкозы становится больше, фенилборный фрагмент взаимодействует с молекулами глюкозы, алкильный фрагмент и альбумин разъединяются и молекула отправляется в свободное плавание, обладая обычной активностью инсулина.

Такой инсулин вводили мышам с индуцированным диабетом. Оказалось, что он работает на протяжении 13 часов, поддерживая нужные концентрации глюкозы. При его применении не наблюдалось также случаев гипогликемии.

Если такое лекарство будет признано пригодным и для людей, больные диабетом смогут вздохнуть с облегчением, для самого тщательного контроля уровня глюкозы будет достаточно двух инъекций одного и того же лекарства в день.

АЛЕКСАНДРА БРУТЕР
http://www.polit.ru/article/2015/02/17/ps_smart_insulin/

И еще на эту тему:

Пациенты с сахарным диабетом должны регулярно получать инсулин для поддержания нормальной концентрации глюкозы в своей крови. Однако, применение инсулина – не идеальная терапия, поскольку пациенту может быть трудно определить точное количество инсулина, которое ему необходимо ввести.

Инженеры из Массачусетского Технологического Института (Massachusetts Institute of Technology, MIT, США) надеются усовершенствовать лечение пациентов с сахарным диабетом, создав новый, модифицированный инсулин, который быстро реагирует на изменения концентрации сахара в крови, а, значит, при его применении пациентам больше не нужно будет постоянно измерять концентрацию глюкозы в крови и вводить препарат по несколько раз в день. Во время экспериментов на мышах исследователи продемонстрировали, что новый инсулин может циркулировать в кровотоке в течение как минимум 10 часов.

«Основной задачей является применение правильного количества инсулина в тот момент, когда он необходим, поскольку, если в организме слишком низкая концентрация инсулина, то концентрация глюкозы в крови повысится, и, наоборот, если концентрация инсулина слишком высокая, то концентрация глюкозы в крови может стать опасно низкой. Применяемые в настоящее время препараты инсулина действуют независимо от концентрации глюкозы в крови пациента», – говорит Даниэль Андерсон (Daniel Anderson), доцент кафедры химической инженерии в MIT.

Инсулин, чувствительный к концентрации глюкозы в крови

Недостаточность инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа вызвана деструкцией бета-клеток поджелудочной железы. Инъекции инсулина, представляющие собой основу терапии пациентов с сахарным диабетом, можно делать разными способами. Некоторые пациенты получают модифицированную форму инсулина (так называемый пролонгированный инсулин), который способен сохраняться в крови человека в течение 24 часов. Применение пролонгированного инсулина позволяет надеяться на то, что некоторое количество препарата будет находиться в крови пациента в тот момент, когда он потребуется организму. Другие пациенты подсчитывают количество инсулина, которое они должны себе ввести, основываясь на концентрации глюкозы в крови или на количестве калорий, полученных во время приема пищи.

Исследовательская команда из MIT решила создать новую форму инсулина, которая не только будет в течение продолжительного периода времени циркулировать в крови пациента, но и будет активироваться только в случае необходимости, то есть тогда, когда концентрация глюкозы в крови пациента будет слишком высокой. Это будет препятствовать тому, чтобы концентрация глюкозы в крови пациента не стала опасно низкой и у него не возникла гипогликемия.

Чтобы создать инсулин, чувствительный к концентрации глюкозы, ученые сначала присоединили к нему алифатический домен – гидрофобную молекулу, представляющую собой длинную цепь жирных молекул, свободно «свисающих» с молекулы инсулина. Это позволило модифицированному инсулину циркулировать в кровотоке в течение более длительного периода времени, несмотря на то, что исследователи до сих пор не могут объяснить механизм, благодаря которому это произошло. Одна из теорий заключается в том, что фрагмент жирных соединений способен присоединяться к альбумину, изолируя инсулин и препятствуя тому, чтобы он взаимодействовал с молекулами глюкозы.

Кроме того, исследователи присоединили к молекуле инсулина химическую группу под названием PBA, которая может обратимо связываться с глюкозой. При высокой концентрации сахара в крови глюкоза присоединяется к инсулину и активирует его. В результате инсулин стимулирует клетки на поглощение избытка глюкозы из кровотока.

Исследовательская команда создала четыре варианта нового инсулина, каждый из которых содержал молекулу PBA с различной химической модификацией, например, атом фтора или азота. Затем они протестировали эти варианты модифицированного инсулина, а также обычный и пролонгированный инсулин на генетически модифицированных мышах с недостаточностью инсулина.

Чтобы сравнить между собой разные типы инсулина, исследователи оценили, как изменилась концентрация глюкозы в крови мышей в ответ на пики глюкозы, наблюдавшиеся каждые несколько часов в течение 10 часов. Результаты их исследования показали, что наиболее эффективным был модифицированный инсулин, содержащий молекулу PBA с фтором: самый быстрый ответ организма на пики глюкозы в крови наблюдался у мышей, которым была введена эта форма инсулина.

«Модифицированный инсулин продемонстрировал лучший контроль концентрации глюкозы в крови, по сравнению с немодифицированным и пролонгированным инсулином», – говорит Андерсон. Результаты нового исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Альтернативная терапия сахарного диабета

По словам Андерсона, введение этого типа инсулина только один раз в день вместо пролонгированного инсулина может стать лучшей альтернативной терапией сахарного диабета, поскольку это снизит перепады концентрации глюкозы в крови, способные вызвать проблемы со здоровьем, возникающие в том случае, если данные перепады продолжаются в течение многих лет. Сейчас исследователи планируют протестировать созданный инсулин на других моделях заболевания на животных. Они также работают над тем, чтобы незначительно изменить химический состав инсулина для того, чтобы повысить его чувствительность к концентрации глюкозы в крови.

По материалам Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT

Оригинальная статья:
Danny Hung-Chieh Chou, Matthew J. Webber, Benjamin C. Tang, Amy B. Lin, Lavanya S. Thapa, David Deng, Jonathan V. Truong, Abel B. Cortinas, Robert Langer, Daniel G. Anderson. Glucose-responsive insulin activity by covalent modification with aliphatic phenylboronic acid conjugates. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015; 201424684 DOI: 10.1073/pnas.1424684112

Источник: http://cbio.ru/page/43/id/5659/