Новые методы лечения и профилактики сахарного диабета второго типа

Поддержка Газеты

MENARINI GROUP
А. С. Аметов: «Предупреждая развитие гипогликемии, мы влияем на качество жизни»
Новые методы лечения и профилактики сахарного диабета второго типа
Москва, 1 ноября. В Российской Академии Наук состоялся симпозиум «Стратегия снижения сердечно-сосудистого риска у пациента с метаболическим синдромом и СД типа 2», проходивший в рамках V Всероссийского конгресса эндокринологов. На мероприятии, организованном компанией Berlin-Chemie/Menarini, были рассмотрены новые методы лечения и профилактики сахарного диабета типа 2, возможности избежания полипрагмазии при лечении пациентов с метаболическим синдромом, кардиопротективные эффекты метформина.
Председатель симпозиума профессор Александр Сергеевич Аметов выступил с докладом, посвященным роли метформина в лечении и профилактике СД типа 2. «Каждые 10 секунд умирает больной сахарным диабетом, а каждые 20 секунд в мире появляется новый пациент, страдающий от этой болезни, - отметил проф. Аметов. – Эпидемия диабета во второй половине XX века – начале XXI века существенно оказывает влияние на жизнь общества. Поэтому необходимо эффективное лечение гипергликемии».
С докладами на симпозиуме также выступили ведущие специалисты по эндокринологии: кандидат медицинских наук, руководитель отделения ожирения и метаболического синдрома Центра Эндокринологии Светлана Александровна Бутрова и заведующий отделением внутренней медицины госпиталя Rudolfstiftung в Вене, член Европейской исследовательской группы GUIDE, член Австрийской Диабетической Ассоциации профессор Гунтрам Шернтанер.
Профессор Шернтанер подробно рассмотрел кардиологические эффекты применения метформина. Доклад доктора Бутровой был посвящен возможностям избежания полипрагмазии при лечении пациентов с метаболическим синдромом.
# # #
Компания Berlin-Chemie входит в состав группы предприятий Менарини (Menarini Group), интернациональной фармацевтической компании, и ведет интенсивную работу по развитию фармацевтической отрасли в России. Благодаря ее деятельности российский лекарственный рынок пополняется большим количеством препаратов. Среди медикаментов компании следует особо выделить препарат метформин (Сиофор), который используется в лечении СД 2 типа с 1957 года.
Бигуаниды
История применения лекарств этой группы охватывает несколько столетий. Еще в средние века в южной и восточной Европе для лечения диабета применялась французская лилия, или Galega officinalis, которая, как оказалось, содержит гуанидин, который и был ответственен за уменьшение клинических проявлений диабета, включая, естественно, и снижение или прекращение выделения сахара с мочой. В 1918-1920 гг. были разработаны препараты, названные бигуанидами (синталин А и В), один из которых использовался короткое время в клинической практике, но был вскоре запрещен из-за токсического влияния на печень. Только в 1956-1957 гг. были предложены современные препараты - бигуаниды: фенформин (фенэтилбигуанид); метформин, или Сиофор® (N,N-диметилбигуанид); буформин, или глибутид; адебит, силубин (L-бутилбигуанид), которые обладают выраженным сахароснижающим действием.
Различие химического строения названных препаратов мало отражается на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако Сиофор® (метформин) не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени.
Детальные исследования фармакокинетики метформина были проведены P. J. Pentikainen и соавторами. Используя 14С-метформин у 5 здоровых добровольцев, эти авторы показали, что после внутривенного введения метформин не связывается с белками плазмы и полностью экскретируется с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет 454 ± 47 мл/мин. Полупериод выведения препарата из плазмы крови составляет 1,7 ± 0,1 ч. Период полувыведения метформина с мочой составляет 8,9 ± 0,7 ч. Через 48 ч после внутривенного введения метформин в моче не обнаруживался. Биодоступность метформина при пероральном приеме составляет 50-60%. Скорость его абсорбции из кишечника оказалась медленнее ( 2,63 ± 0,18ч), чем скорость его элиминации ( 8,41 ± 0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мочой составляло 51,6 ± 5,2 % от принятой дозы. Полупериод жизни метформина в слюне после внутривенного введения составляет 2,9 ± 0,03 ч, а после приема через рот – 9,2 ±1,3 ч.
При нормальной функции почек метформин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его 1-2 раза в день, как это обычно используется при терапии СД.
Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; снижают также повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД 2 типа.
Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процессе глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируваткарбоксилазы. Основным путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.
Проведенное М. И. Балаболкиным и Л. В. Недосуговой в 1988 году исследование по влиянию бигуанидов показали, что они оказывают положительное влияние на углеводный обмен, воздействуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологического действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен, а также на жировой обмен у больных СД 2 типа не сопровождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определением содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови.
Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен сопровождается изменениями обмена липидов: уменьшение абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, способствуя накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. Экспериментально доказано, что метформин угнетает поглощение изотопа холестерина в аорте кроликов, что одновременно сопровождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G. Marque, 1978). Сиофор® (метформин) не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует регрессу атеросклероза аорты (G. Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутствовали атеросклеротические изменения аорты, то под влиянием метформина не отмечено изменения концентрации липидов в плазме крови, но четко проявлялось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (Sterne и Junien, 1981).
Бигуаниды оказывают, по данным некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется улучшением транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз).
Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также усиливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина объясняют его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приводя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Это приводит к угнетению двух основных путей распределения лактата, к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе.
В противоположность фенформину метформин экскретируется почками в неизмененном виде, не подвергается биотрансформации и не инактивируется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушения метформином функции митохондриальной мембраны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий.
Именно поэтому судьба этих трех препаратов оказалась неодинаковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее действие и поэтому его более широко по сравнению с другими бигуанидами применяли для лечения СД 2 типа. К 1974-1975 гг. было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (комиссия по контролю лекарств и пищевых продуктов, США) с 1976 г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.
При тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что наиболее часто лактатацидоз встречался при применении фенформина, поэтому с 1978 г. фенформин не используется для лечения СД практически во всех странах мира, включая и Россию. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин, глибутид).
Сахароснижающее действие Сиофора® (метформина) обусловлено несколькими механизмами: а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4; в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника; г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца. Кроме того, Сиофор® оказывает нормализующее влияние на содержание липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия Сиофором® сопровождается умеренным снижением массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора-1-активатора плазминогена, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.
Необходимо подчеркнуть, что решение о применении того или иного препарата и их комбинации для лечения СД 2 типа всегда остается за лечащим врачом.