При инсулинзависимом диабете гипергликемия сопровождается рядом других метаболических нарушений: гиперлипидемией, ги-перлактатемией, кетозом. Главным принципом при терапии диабета является нормализация углеводного обмена с целью устранения гипергликемии, а первичными критериями этой компенсации принимаются отсутствие сахара в моче и снижение концентрации глюкозы в крови в течение 24 ч. Такая коррекция диабета обычно обеспечивается выбором диеты, введением инсулина, приемом негормональных препаратов, снижающих уровень сахара в крови, или их комбинациями.

Утилизация глюкозы в периферических тканях изменяется в зависимости от концентрации свободных жирных кислот и кетоновых тел в плазме крови. Любое увеличение уровня жирных кислот или кетоновых тел приводит к угнетению утилизации глюкозы в тканях, ее накоплению в плазме и к стимуляции окисления жирных кислот. Это наблюдается как при нормальной, так и при повышенной концентрации инсулина. Напротив, введение глюкозы вызывает снижение скорости окисления жирных кислот и ускорение утилизации глюкозы на периферии. Другими словами, снижение уровня жирных кислот и кетоновых тел в плазме может стимулировать утилизацию глюкозы тканями и, как следствие, снижать уровень глюкозы в плазме.

В своих экспериментах мы наблюдали, что прогрессивное развитие диабета у крыс после введения аллоксана, судя по концентрации глюкозы в крови, сильно зависит от состояния липидного обмена. Было показано, что животные, которым был введен алоксан, могут быть разделены на две группы, условно названные нами "с диабетом" и "без диабета". У части крыс введение аллоксана вызывало, как и следовало ожидать, повышение концентрации глюкозы в крови до уровня, намного превышающего норму.

У другой части животных концентрация глюкозы почти не изменялась. В табл. 1 показано, что уровень глюкозы в крови не повышается (и диабет не развивается), когда введение аллоксана не вызывает увеличения уровня кетоновых тел в крови. Другие словами, такие животные не отличаются от контрольных; у них не уменьшается масса тела и нет полиурии. Эти животные могут быть отнесены к группе "без диабета". Во второй группе крыс “с диабетом” аллоксан вызывает повышение уровня глюкозы и- кетоновых тел в крови. Масса тела у таких крыс в среднем на 20% меньше, чем у контрольных; у них усилено потребление воды и наблюдается полиурия. Таким образом, у крыс при диабете имеется положительная корреляция между содержанием глюкозы и кетоновых тел в крови. Подобные (хотя и не идентичные) результаты приведены испанскими исследователями, работающими на крысах Спрэг-Доули с аллоксановым диабетом. Поскольку проникновение глюкозы в периферические ткани, например в скелетные мышцы и эритроциты, является инсулинзависимым процессом, а кетоновые тела распределяются между тканями свободно, независимым от инсулина способом , приведенные данные позволяют предположить, что при диабете, когда вследствие отсутствия инсулина нарушена проницаемость клеточных мембран для глюкозы, концентрацию глюкозы в крови можно снижать опосредованно - путем снижения концентрации кетоновых тел.

Таблица 1

Параллельные изменения уровней глюкозы и кетоновых тел в крови крыс с аллоксановым диабетом

Примечание. Аллоксан вводили животным внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг массы тела в 1 мл физраствора. Контрольным животным вводили физраствор. Через 3 дня измеряли концентрации указанных субстратов в крови. Глюкозу, 3-D-гидроксибутират и ацетоацетат в кислотных экстрактах измеряли флуоримет-рически ферментативными методами.

В ряде экспериментов были отобраны по 10 крыс в каждую из аллоксановых групп. Критерием отбора были концентрации глюкозы в крови: менее чем 10 мМ и более чем 15 мМ для групп, обозначенных "без диабета" и "с диабетом".

Даны средние значения и среднеквадратичные отклонения от средних.

Мы исследовали влияние ряда природных агентов на концентрацию кетоновых тел в плазме крыс и нашли, в частности, что сукцинат натрия снижает уровень кетоновых тел, сильно повышенный при голодании животных (табл. 2). После суточного голодания крыс концентрация З-D-гидроксибутирата в плазме крови повышалась до 1,95 мМ, ацетоацетата до 0,5 мМ (в норме эти величины составляют приблизительно 0,2 и 0,05 мМ, соответственно) , но введение сукцината натрия за 30 мин до забоя животных существенно снижало концентрации обоих кетоновых тел - до 1,0 и 0,38 мМ, соответственно.

Таблица 2

Влияние вводимого сукцината натрия на концентрации кетоновых тел в крови голодных крыс

Примечание. Крысы (по 10 животных в каждой группе) голодали в течение 24 ч. После этого в 9 ч 30 мин им вводили внутрибрюшинно физраствор или сукцинат натрия (50 мг/кг). Через 30 мин после введения животных забивали и определяли концентрации кетоновых тел в крови флуориметрически ферментативным методом. Приведены средние значения и среднеквадратичные отклонения от средних, *р<0,005 при сравнении с контрольной группой.

Механизм, по которому сукцинат натрия может снижать уровни кетоновых тел и глюкозы в крови, неясен. Можно предполагать, что окисление сукцината, известного способностью к интенсификации энергетического обмена in vivo, создает избыточное количество АТФ, которого достаточно для активации ацетоацетата для биосинтеза липидов и одновременно для стимуляции транспорта глюкозы в периферические ткани.

Мы предположили также, что сукцинат натрия можно использовать для снижения уровня глюкозы в крови животных с аллоксановой моделью диабета. Предварительные Эксперименты показали, что введение сукцината натрия крысам с аллоксановым диабетом снижает не только концентрацию кетоновых тел в плазме, но и (и это более существенно) одновременно концентрацию глюкозы (табл. 3).

Таблица 3

Влияние вводимого сукцината натрия на концентрации глюкозы и кетоновых тел в крови у крыс с аллоксановым диабетом

Примечание. Крысам вводили внутрибрюшинно аллоксан в дозе 40 мг/кг. Через 3 дня в 9 ч 30 мин животным одной группы вводили сукцинат натрия (50 мг/кг), другой группы - физраствор. Через полчаса всех животных декапити-ровали и определили метаболиты методами, описанными в подписи к табл. 1. Приведены средние значения и среднеквадратичные отклонения от средних.

Отличные от инсулина агенты, такие как производные сульфа-нилмочевины и бигуанвды, могут снижать уровень глюкозы в плазме без стимуляции ее проникновения в ткани и утилизации в тканях. В этой связи может оказаться чрезвычайно полезным использование препаратов, которые способствуют снижению уровня глюкозы в крови за счет уменьшения концентрации кетоновых тел, стимуляции транспорта глюкозы в клетки и ее утилизации в периферических тканях, без ингибирования глюконеогенеза.